La coqueluche

La coqueluche

La coqueluche est une maladie infectieuse très contagieuse causée par Bordetella pertussis. Elle provoque de violentes quintes de toux qui sont parfois - mais pas toujours - accompagnées du bruit caractéristique à l'inspiration appelé « chant du coq ». La coqueluche est plus grave et ses complications plus fréquentes chez les enfants de < 1 an. La morbidité et la mortalité sont généralement plus élevées chez les filles que les garçons. Au nombre des complications figurent l'apnée, la pneumonie, les convulsions, l'encéphalopathie et la mort. Chez les enfants de < 1 an, on dénombrerait un décès pour 200 cas. L'infection à B. pertussis produit une immunité durable contre la maladie mais n'empêche pas nécessairement la réinfection. Les taux d'infection observés chez les sujets immunisés sont élevés, mais la coqueluche clinique est rare et, quand elle survient, elle est bénigne.

L'incidence de la coqueluche au Canada a atteint son sommet en 1934 (182 cas pour 100 000 habitants), avant l'introduction du vaccin à germes entiers en 1943. Il s'agissait d'un des premiers vaccins utilisés au Canada. La vaccination systématique a entraîné une nette réduction de l'incidence et de la mortalité. Dans l'ensemble, les taux annuels moyens d'incidence ont diminué d'environ 90 %; alors qu'on comptait 157 cas de coqueluche pour 100 000 habitants (17 463 cas) dans la période immédiatement antérieure à l'introduction de la vaccination, on n'en dénombrait que 17 pour 100 000 (4 900 cas) de 1986 à 1995. La coqueluche serait, d'ailleurs, nettement sous-déclarée au Canada; dans une étude, les taux d'incidence fondés sur la déclaration passive étaient sous-estimés, l'incidence réelle étant 14 fois plus importante.


C'est chez les nourrissons que l'incidence est la plus élevée (168 cas pour 100 000 en moyenne depuis 10 ans). Dans une analyse récente de la coqueluche chez les enfants de < 2 ans admis aux centres de soins pédiatriques tertiaires qui participent au Programme de surveillance active des effets secondaires associés aux vaccins (IMPACT), 75 % des sujets avaient < 6 mois. Près de 20 % des enfants présentaient une forme assez grave de la maladie pour être admis à une unité de soins intensifs. On a observé dans 10 % des cas une pneumonie secondaire et dans 5 %, des complications neurologiques (le plus souvent des convulsions); le taux de létalité s'établissait à 0,7 %. Par rapport aux nourrissons et aux jeunes enfants, l'incidence de la coqueluche est relativement faible chez les adolescents et les adultes (< 10 cas pour 100 000 chez les > 15 ans), qui ne présentent habituellement qu'une forme bénigne de la maladie. Les adolescents et les adultes posent néanmoins un problème non négligeable, puisqu'ils constituent un réservoir d'infection pour les jeunes enfants réceptifs.

Depuis quelques années, l'incidence de la coqueluche augmente partout au Canada et l'ampleur des épidémies s'accroît. L'incidence de cette maladie, d'après les cas déclarés en 1994 et en 1995 (34,7 et 35,2 cas pour 100 000, respectivement) étant la plus élevée qu'on ait vue depuis 10 ans, le Canada pourra difficilement atteindre son objectif de réduire l'incidence de la coqueluche d'ici 1997. La persistance d'épidémies de coqueluche peut être attribuable, du moins en partie, à une couverture vaccinale incomplète, attestée par des documents dans plusieurs régions du pays. De toutes les maladies pouvant être prévenues par la vaccination, c'est la coqueluche qui affiche la plus faible couverture vaccinale. Cet état de choses s'explique principalement par les craintes des parents face aux risques de réaction indésirables graves au vaccin à germes entiers; de plus, des professionnels de la santé s'abstiennent de vacciner les enfants contre la coqueluche en raison de certains facteurs qu'ils considèrent comme des « contre-indications ». C'est sur les nourrissons que la non-vaccination ou la vaccination tardive a les effets les plus graves, puisque c'est dans ce groupe d'âge que l'incidence et la gravité de la maladie sont les plus élevées. Il faut toujours tenir compte de ce fait lorsqu'on envisage de ne pas respecter le calendrier de vaccination systématique recommandé.

Par ailleurs, il se peut que le vaccin à germes entiers qui est actuellement utilisé au Canada contribue aux épidémies persistantes de coqueluche. Différentes études ont révélé qu'il n'a qu'une efficacité faible ou moyenne pour la prévention de la coqueluche clinique. On croit néanmoins que ce vaccin contribue très efficacement à réduire la fréquence et la gravité des complications. De nouveaux vaccins acellulaires, moins dangereux et peut-être aussi plus efficaces, sont homologués au Canada pour être administrés à la quatrième et cinquième dose de rappel. Ces vaccins sembleront probablement plus acceptables aux parents et aux professionnels de la santé lorsque leur utilisation pour la primo-vaccination sera autorisée. Ainsi, on pourra améliorer la couverture vaccinale et mieux contenir la coqueluche.

Mise à jour 1998 : L'évolution en dents de scie des taux de coqueluche, qui a débuté vers la fin des années 1980, s'est poursuivie en 1998, avec 7 519 cas de coqueluche signalés, soit une incidence de 25,1/100 000 (Figure 5). L'incidence la plus forte liée à l'âge a été observée chez les moins d'un an, avec 166,9/100 000 (606 cas), suivie de 127,3/100 000 (2 608 cas) chez les cinq à neuf ans et de 100,2/100 000 (1 556 cas) chez les un à quatre ans. Les cas étaient distribués pour ainsi dire également entre les deux sexes.


Figure 5) Incidence brute des cas de coqueluche signalés au Canada entre 1924 et 1998

Vaccin contre la coqueluche

Les seuls vaccins maintenant offerts au Canada sont des vaccins acellulaires préparés à partir d'antigènes purifiés de B. pertussis; les préparations à germes entiers ne sont plus utilisées. Les vaccins acellulaires ont été mis au point dans le but de réduire la fréquence et la gravité des effets secondaires locaux et généraux associés aux vaccins à germes entiers contre la coqueluche. Tous les vaccins acellulaires actuellement offerts sur le marché contiennent de l'anatoxine coquelucheuse, de l'hémagglutinine filamenteuse et de la pertactine. Bien qu'ils n'aient fait leur apparition en Amérique du Nord que récemment, les vaccins acellulaires contre la coqueluche sont couramment utilisés au Japon depuis > 15 ans.

Les vaccins acellulaires contre la coqueluche sont habituellement donnés en association avec d'autres agents, dont les anatoxines diphtérique et tétanique (DCaT) associées ou non au vaccin inactivé contre la poliomyélite (DCaT-Polio) et au vaccin conjugué contre Hib (DCaT-Hib, DCaT-Polio-Hib). Des produits associant également le vaccin contre l'hépatite B sont utilisés dans d'autres pays, mais ils ne sont pas encore homologués au Canada.

La préparation vaccinale acellulaire contre la coqueluche utilisée chez les adultes et les adolescents (dCaT) contient également des anatoxines diphtérique et tétanique adsorbées sur du phosphate d'aluminium. La teneur en antigène de ce vaccin (y compris le composant coquelucheux) est inférieure à celle des vaccins utilisés chez les enfants d'âge préscolaire.

Efficacité et immunogénicité

En 1995-1996, les résultats de sept études sur l'efficacité de huit vaccins DCaT ont été publiés. Ces études n'avaient pas pour objet de comparer l'efficacité des divers vaccins acellulaires contre la coqueluche et avaient des plans expérimentaux différents; par conséquent, il y a peu de conclusions à en tirer quant à la valeur relative des différents produits. Tous les vaccins acellulaires étaient efficaces; la plupart étaient aussi efficaces ou plus efficaces que le vaccin DCT à germes entiers reçu par les sujets témoins. Tous les vaccins acellulaires contre la coqueluche homologués au Canada ont une efficacité d'environ 85 %. Le lecteur pourra trouver un aperçu détaillé des produits et des résultats des études dans la déclaration de 1997 du CCNI sur les vaccins acellulaires contre la coqueluche.

On ne connaît pas la durée de la protection que confèrent les vaccins contre la coqueluche, mais les données semblent indiquer que la protection ne diminue pas durant les 4 premières années de suivi. Le suivi à long terme se poursuivra chez plusieurs des cohortes qui ont participé aux études sur l'efficacité.

Comme l'indique la déclaration de 2000 du CCNI, il existe peu de données sur l'efficacité d'une dose unique de vaccin contre la coqueluche administrée à des adolescents et des adultes déjà vaccinés comme moyen de prévenir l'infection coquelucheuse, la maladie elle-même ou la transmission. Il a cependant été démontré que cette dose avait provoqué une augmentation des titres d'anticorps anticoquelucheux des sujets bien supérieure à celle observée en Suède chez les nourrissons qui avaient reçu trois doses de vaccin acellulaire contre la coqueluche. Étant donné que l'efficacité démontrée dans l'étude suédoise était de 85 %, il est raisonnable de croire que la protection contre la forme grave de la maladie chez les adolescents et les adultes serait du même ordre. La seule étude menée dans le but d'évaluer directement l'efficacité du vaccin (par Ward et coll.) a révélé qu'une dose unique du vaccin acellulaire contre la coqueluche à trois composants offrait une grande protection. L'estimation ponctuelle de l'efficacité du vaccin en fonction de la définition de cas primaire était de 78 %; cependant, les cas correspondant à cette définition étaient si peu nombreux que l'intervalle de confiance était très grand. D'autres preuves indirectes qui tendent à démontrer qu'une dose unique du dCaT aurait un effet protecteur nous viennent des données de De Serres et coll. montrant l'efficacité d'une seule dose de rappel de vaccin acellulaire contre la coqueluche chez les nourrissons et les enfants d'âge préscolaire.

Indications

Le vaccin acellulaire contre la coqueluche est recommandé pour tous les enfants de >= 2 mois pour qui il n'existe aucune contre-indication. Les enfants qui ont déjà été atteints de la coqueluche devraient continuer à recevoir des vaccins comportant un composant anticoquelucheux. En raison du risque d'effets secondaires associé aux vaccins à germes entiers contre la coqueluche, on recommandait autrefois de retirer le composant anticoquelucheux des vaccins administrés à la suite d'une coqueluche confirmée par la culture, étant donné l'immunité conférée par l'infection. Bien qu'on ait encore besoin de plus de données à ce sujet, l'innocuité accrue du vaccin acellulaire contre la coqueluche rend inutile l'élimination du composant anticoquelucheux, ce qui simplifie les programmes d'immunisation. De même, la poursuite de l'immunisation au moyen d'un vaccin acellulaire contre la coqueluche pourrait également conférer une meilleure protection aux nourrissons de < 6 mois, qui ont souvent une faible réponse immunitaire humorale à la suite d'une coqueluche.

Chez les enfants de >= 7 ans qui n'ont jamais été vaccinés contre la coqueluche ou dont l'état vaccinal est inconnu (p. ex., les enfants immigrants), on devrait envisager l'administration du dCaT destiné aux adolescents et aux adultes.

Interchangeabilité

L'efficacité de la plupart des vaccins acellulaires contre la coqueluche a été démontrée après trois doses du même vaccin. Il n'existe aucune donnée sur l'interchangeabilité des vaccins acellulaires contre la coqueluche. Par conséquent, il faut tenter, dans la mesure du possible, d'utiliser le même vaccin acellulaire pour les trois premières doses. Bien que, là encore, il n'y ait pas de données sur lesquelles s'appuyer, on peut considérer que les vaccins acellulaires sont interchangeables pour les quatrième et cinquième doses, étant donné qu'il risque d'être difficile d'assurer la disponibilité d'un même vaccin pendant les 4 à 6 années de la période de vaccination.

Lutte contre les éclosions

Même si on manque de données à l'appui de son efficacité, le vaccin acellulaire contre la coqueluche a été utilisé en toute sécurité pour la lutte contre les éclosions de coqueluche au sein de populations définies, comme celles fréquentant les écoles et les hôpitaux. La mesure préventive qui contribue le plus à l'efficacité de la lutte contre la coqueluche demeure l'immunisation complète de tous les enfants. Les autorités sanitaires devraient mettre à jour l'immunisation des contacts dans les garderies, les écoles et la collectivité.

Contacts

Il faut revoir l'état vaccinal des enfants exposés à un cas de coqueluche. S'ils n'ont pas reçu la série vaccinale complète et qu'il n'existe aucune contre-indication, on devrait leur administrer les doses nécessaires comme suit :

* Les enfants ayant reçu moins de trois doses devraient recevoir leur(s) dose(s) complémentaire(s) le plus tôt possible, à intervalle de 4 semaines.
* Les enfants ayant reçu trois doses peuvent recevoir la quatrième dose 6 mois après la troisième dose.
* Les enfants de <= 6 ans ayant reçu quatre doses du vaccin devraient recevoir une dose de rappel, habituellement DCaT, à moins que la dose la plus récente ait été donnée au cours des 3 dernières années.

Si on envisage de donner le vaccin dCaT à des personnes de >= 7 ans pour lutter contre une éclosion, il faut d'abord évaluer l'efficacité du vaccin.

Le rôle de la chimioprophylaxie dans la prise en charge des contacts n'est pas abordé dans le présent chapitre.

Calendrier et posologie

La vaccination contre la coqueluche consiste habituellement en l'administration de trois doses à 2, 4 et 6 mois, d'une quatrième dose à 18 mois et d'une cinquième dose entre 4 et 6 ans. Lorsqu'on désire conférer une protection plus rapide, on peut donner les trois premières doses à intervalle de 4 semaines et la quatrième dose, 6 mois après la troisième dose. Il importe que la vaccination contre la coqueluche commence et se termine dans les délais prévus de manière à assurer la meilleure protection possible au nourrisson, chez qui la maladie peut être très grave. La dose à administrer est celle recommandée par le fabricant.

Chez les enfants de >= 7 ans non immunisés ou les immigrants dont l'état vaccinal est inconnu, il convient de donner deux doses du dCaT destiné aux adolescents et aux adultes à 4 semaines d'intervalle, puis une troisième dose à 12 mois. Les enfants vaccinés contre la diphtérie et le tétanos mais non contre la coqueluche devraient recevoir un vaccin monovalent contre la coqueluche.

Voie d'administration

Tous les vaccins acellulaires combinés contre la coqueluche sont des vaccins adsorbés et doivent être donnés par injection intramusculaire.

Doses de rappel et revaccination

Comme les effets secondaires sont plus fréquents et la maladie généralement moins grave chez les plus grands enfants, les adolescents et les adultes, le vaccin contre la coqueluche à germes entiers n'est pas recommandé chez les personnes de >= 7 ans. Cependant, les personnes de ce groupe atteintes de la coqueluche représentent une importante source d'infection pour les nourrissons. Pour cette raison, on effectue actuellement des études afin d'évaluer dans quelle mesure la coqueluche est responsable des affections marquées par la toux chez les adolescents et les adultes. On étudie également l'innocuité, l'immunogénicité et l'efficacité du vaccin acellulaire contre la coqueluche dans ces groupes d'âge. Une dose unique de vaccin contre la coqueluche donnée à l'adolescence ou à l'âge adulte conférera une protection à la personne vaccinée, mais on ignore quelle sera la durée de la protection et si cette dose préviendra la transmission aux nourrissons. La préparation vaccinale trivalente dCaT destinée aux adolescents et aux adultes peut remplacer la dose de rappel de dT pour adolescents. Jusqu'à ce que des données sur l'innocuité des doses répétées soient disponibles, on recommande l'administration d'une seule dose.

Conditions d'entreposage

Les vaccins qui contiennent le composant anticoquelucheux doivent être conservés à une température de 2 oC à 8 oC et ne doivent pas être congelés. À l'instar de tous les vaccins adsorbés, ceux qui contiennent le composant anticoquelucheux qui ont été congelés ne doivent pas être administrés.

Administration simultanée d'autres vaccins

Les vaccins qui associent des antigènes contre plusieurs maladies facilitent la conformité au programme de vaccination en réduisant le nombre des injections et des visites nécessaires; il convient donc d'encourager leur utilisation. Les vaccins acellulaires contre la coqueluche peuvent être administrés seuls ou en association avec les anatoxines diphtérique et tétanique, ainsi qu'avec le vaccin inactivé contre la poliomyélite et le vaccin conjugué contre Hib. En général, il n'y a pas plus d'effets secondaires aux vaccins associés qu'aux vaccins à composant unique. Les réponses immunitaires humorales aux antigènes associés sont complexes : l'immunogénicité des vaccins associés peut être supérieure, inférieure ou égale à celle des vaccins à composant unique, et les effets peuvent varier d'un produit à l'autre selon le fabricant. De façon générale, malgré une certaine «interférence immunitaire» entre les antigènes, tous les vaccins associés homologués ont manifesté une immunogénicité suffisante pour chaque constituant. Aussi convient-il de favoriser l'utilisation des vaccins associés, lorsqu'ils sont disponibles, en vue de faciliter la conformité au programme de vaccination. Inversement, toutefois, il ne faudrait pas retarder l'utilisation de vaccins offrant des avantages sur les plans de l'innocuité, de l'immunogénicité, de l'efficacité ou du coût parce qu'ils requièrent un nombre plus grand d'injections.

Les vaccins acellulaires contre la coqueluche peuvent être donnés en même temps que d'autres vaccins inactivés ou vivants, mais à des sites anatomiques différents. Si l'on ne profite pas d'une si belle occasion, il y a de fortes chances que l'immunisation en bout de ligne soit insuffisante. Aucun des produits ne devrait être mélangé dans une même seringue à d'autres vaccins, à moins que cette pratique ne soit expressément décrite et approuvée dans la monographie du produit.

Effets secondaires

Le taux d'effets secondaires aux vaccins acellulaires contre la coqueluche est inférieur à celui qui a été signalé avec les préparations à germes entiers. Dans des essais cliniques, les taux d'incidence des effets secondaires localisés, dont la sensibilité, l'érythème, la tuméfaction et des effets généraux comme la fièvre, l'irritabilité et la somnolence, étaient de beaucoup inférieurs après l'administration des vaccins acellulaires qu'après celle des vaccins à germes entiers. Les effets secondaires plus rares, comme les pleurs persistants et les épisodes d'hypotonie et d'hyporéactivité étaient également moins fréquents après l'administration des vaccins acellulaires contre la coqueluche, alors que leur fréquence était la même parmi ceux qui avaient reçu des vaccins ne contenant pas le composant anticoquelucheux. Les convulsions sont inhabituelles et ont été signalées moins souvent après l'administration des vaccins acellulaires dans certaines des études d'efficacité mais non dans d'autres. Étant donné l'incidence plus faible de fièvre associée aux vaccins acellulaires contre la coqueluche, il n'y aurait peut-être plus lieu de prescrire systématiquement une prophylaxie à l'acétaminophène, qui était recommandée avec les vaccins à germes entiers. On peut envisager de donner de l'acétaminophène aux enfants qui présentent un risque élevé de convulsions fébriles ou dont le seuil de tolérance à la douleur est assez bas.

La taille et la fréquence des réactions locales croît avec le nombre de doses administrées. Ces réactions locales se traduisent par de grandes zones de tuméfaction, mais la douleur est généralement faible. Même si de telles réactions locales sont survenues après l'injection d'une dose précédente, il n'est pas contre-indiqué de suivre le calendrier recommandé.

Contre-indications et précautions

Le vaccin contre la coqueluche ne doit pas être donné aux personnes qui ont eu une réaction anaphylactique à une dose antérieure ou à un constituant quelconque du vaccin (voir la monographie des produits). Comme ces incidents sont rares, on ne sait pas quel composant du vaccin combiné DCT ou DCaT (ou d'autres antigènes dans les vaccins combinés) est à l'origine des réactions allergiques. Par conséquent, aucune autre dose de n'importe quel composant du vaccin ne doit être donnée à moins qu'on ne soit parvenu à identifier l'antigène ou l'autre composant du vaccin responsable. L'évaluation doit être faite rapidement, de manière à maximiser les bienfaits du vaccin chez l'enfant.

Situations qui ne sont pas considérées comme des contre-indications de la vaccination contre la coqueluche

Certains autres incidents, qui étaient liés dans le temps à l'administration d'un vaccin à germes entiers contre la coqueluche, étaient à une époque considérés comme des contre-indications de l'administration de doses subséquentes du vaccin ou, à tout le moins, exigeaient que l'on prenne certaines précautions. Depuis l'avènement des vaccins acellulaires contre la coqueluche, ces incidents ne sont plus considérés comme des contre-indications.

Une fièvre élevée dans les 48 heures suivant la vaccination, attribuée au vaccin et non à une maladie intercurrente, évoque la probabilité d'une récurrence de la fièvre après l'injection de doses subséquentes. Les convulsions fébriles risqueront davantage de se produire chez un enfant sujet aux convulsions qui a une forte fièvre. Cependant, ces convulsions ne laissent pas de séquelles durables et l'on peut poursuivre la vaccination contre la coqueluche. La prophylaxie à l'acétaminophène réduit l'incidence de la fièvre et peut faire diminuer le nombre de cas de convulsions fébriles qui sont liées dans le temps au vaccin contre la coqueluche.

* Il n'a pas été démontré que les convulsions afébriles sont causées par le vaccin contre la coqueluche, et elles ne sont pas une contre-indication de la vaccination.
* Les pleurs persistants et inconsolables et des cris perçants inhabituels après l'administration du vaccin contre la coqueluche ne sont associés à aucune séquelle et sont vraisemblablement une réaction à la douleur au point d'injection chez les nourrissons. Ces réactions ne sont pas une raison d'interrompre la série vaccinale. La prophylaxie à l'acétaminophène peut atténuer l'inconfort lors de l'injection des doses subséquentes.
* Les épisodes d'hypotonie-hyporéactivité ne sont pas une contre-indication de l'usage du vaccin acellulaire contre la coqueluche. Comme ces épisodes surviennent aussi bien après l'administration du DCaT que du DT, il est difficile d'en attribuer la cause au composant anticoquelucheux du vaccin DCaT. Il est recommandé de poursuivre l'immunisation avec tous les antigènes.
* Rien n'indique que l'apparition d'une encéphalopathie associée dans le temps à la vaccination contre la coqueluche soit causée par le vaccin. L'encéphalopathie ellemême, quelle qu'en soit la cause, n'est pas une contre-indication de la vaccination contre la coqueluche.
* Il n'est plus nécessaire de différer la vaccination contre la coqueluche chez les enfants qui présentent un trouble neurologique évolutif étant donné qu'il existe maintenant des vaccins acellulaires contre la coqueluche. Il n'existe pas de données spécifiques sur l'usage de ces vaccins chez les personnes atteintes de troubles neurologiques, il faudra donc attendre les résultats de la pharmacovigilance. Cependant, étant donné que l'incidence des effets secondaires, dont la fièvre et les convulsions, est la même chez les personnes qui ont reçu le DCaT et le DT, il n'est pas nécessaire de retarder l'administration du composant anticoquelucheux du vaccin. De plus, les progrès récents dans le diagnostic et le traitement des troubles neurologiques sont tels qu'il y a peu de risque de confondre l'évolution naturelle de la maladie et les incidents liés à la vaccination.

Autres considérations

Le CCNI pourrait modifier ses recommandations en ce qui a trait au calendrier de vaccination actuel pour les enfants et pour les adolescents et adultes; les enfants recevraient notamment les cinq doses avant leur entrée à l'école. Ces changements seront fondés sur des preuves concernant la durée de la protection conférée par le vaccin acellulaire contre la coqueluche.

Références choisies

Comité consultatif national de l'immunisation. Déclaration sur le vaccin contre la coqueluche. RMTC 1997;23(ACS-3):1-16.

Comité consultatif national de l'immunisation. Déclaration sur le vaccin acellulaire combiné contre la coqueluche, le tétanos et la diphtérie pour adultes et adolescents. RMTC 2000;26(ACS-1):1-8.

Decker MD, Edwards KM, Steinhoff MC et coll. Comparison of 13 acellular pertussis vaccines: adverse reactions. Pediatrics 1995;96(l):557-66.

De Serres G, Shadmani R, Boulianne N et coll. Effectiveness of a single dose of acellular pertussis vaccine to prevent pertussis in children primed with pertussis whole cell vaccine. Vaccine 2001;19:3004-8.

Edwards KM, Meade BD, Decker MD et coll. Comparison of 13 acellular pertussis vaccines: overview and serologic response. Pediatrics 1995;96(l):548-57.

Edwards KM, Decker MD. Acellular pertussis vaccines for infants.NEngl J Med 1996;334:391-92.

Greco D, Salmaso S, Mastrantonio P et coll. A controlled trial of two acellular vaccines and one whole-cell vaccine against pertussis. N Engl J Med 1996;334:341-48.

Gustafsson L, Hallander HO, Olin P et coll. A controlled trial of a two-component acellular, a fivecomponent acellular, and a whole-cell pertussis vaccine. N Engl J Med 1996;334:349-55.

Halperin SA, Smith B, RusselMet coll. An adult formulation of a five component acellular pertussis vaccine combined with diphtheria and tetanus toxoids is safe and immunogenic in adolescents and adults. Pediatr Infect Dis J 2000;19:276-83.

Schmitt HJ, von Konig CHW, Neiss A et coll. Efficacy of acellular pertussis vaccine in early childhood after household exposure. JAMA 1996;275:37-41.

Stehr K, Cherry JD, Heininger U et coll. A comparative efficacy trial in Germany in infants who received either the Lederle-Takeda acellular pertussis component DTP (DtaP) vaccine, the Lederle whole-cell component DTP vaccine, or DT vaccine. Pediatrics 1998;101:1-11

Trollfors B, Taranger J, Lagergard T et coll. A placebo-controlled trial of a pertussis-toxoid vaccine. N Engl J Med 1995;333:1045-50.

Ward J, Partridge S, Chang S et coll. Acellular pertussis vaccine efficacy and epidemiology of pertussis in adolescents and adults: NIH multicenter adult pertussis trial (APERT). Acellular Pertussis Vaccine Conference, Bethesda, Maryland, November 12-14, 2000.